分享||制药企业工艺优化研发的途径

1. 导言

药物研发的成本与日俱增，其增长速度明显加快。由于制药公司的目标是将具有活性的先导化合物转变成能够获得批准并且能够带来收益的药物，故研发的压力也随之增大。为了制备公斤级的候选药物和活性成分，采用高效的工艺研发是保证药物研发的进度、节省研发费用的必要环节。迅速设计和实施可靠的生产工艺是药物和化学品在专利允许的独家销售期内获得最大利润的关键。

目前，典型“小分子”（通常是分子量不超过 750Da）的合成需要 10~15 步反应，其中一些还可能相当复杂。在制备原料药（活性药物成分或 API， 有时也称之为大宗原料药）或中间体的过程中一个错误会延误关键的毒理研究、临床试验或上市时间，从而产生巨大的经济损失。制药过程中的这种紧 迫感常常沉重地压在工艺研发部门。例如，对年销售额 4 亿美元的药物，延迟一天批准或原料延迟一天交付就会损失 100 万美元！（表 1.1）及时研发与 应用可靠的工艺是制药公司保持经济效益的关键。

工艺研发的作用是及时提供高品质的药用原料以满足新药研发的需要， 另外，还必须为后续规模化生产提供可靠的工艺及完整的工艺参数信息。工 艺化学家必须满足两类客户的需求：使用原料药的人（主要是药理毒理和药 物化学家）和应用工艺的人（大规模制造商和外包供应商）。第一类客户要求 原料药保质保量及时交付，第二类客户则需要制备原料药和中间体的可靠工 艺。为了满足不同时期客户的需求，参与工艺研发的人员必须不断评估和改 进工艺，尽早将开发大规模生产工艺的研发融入到一个候选药物的开发过程 中，缩短药物开发周期。工艺研发的重点随着药物研发的进程而变化，见表1.2。

人们对工艺研发的认识也在不断变化。几十年前的看法是，放大反应只 不过是使用大型设备而言。相对于药物研发，通常认为工艺化学较沉闷，没 什么令人激动人心的地方。但近年来越来越多的制药公司将精英放到工艺研 发方面，这是因为研发高效的工艺可以带来巨大的经济利益。另外，从研发 人员的个人兴趣来看，如果你对化合物的生物学（药效学）特性感兴趣的话， 那么你最好选择做药物化学；反之，如果你对合成策略、反应机理和路线设 计感兴趣的话，那么你比较适合做工艺化学。

慎密的科学研究是高品质工艺研究和开发的基础。对于成功的应用研究 工作者来说，全面理解工艺过程，成功地进行大规模生产，制备出为人类带 来潜在利益的化合物是最大的回报。

制药业有两个目的：生产出满足患者需要的药物，同时为投资者获得经 济回报。就药品研发而言，成本因素是工艺研发所有阶段都要考虑的关键因 素，通常提高放大反应收率的几个百分点就能大幅度地降低成本。放大阶段 的生产能力是药物能否上市的制约因素。

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2. 简单放大操作的重要性

放大反应的可靠性对原料药的成本产生重大的影响，因此必须慎重地选 择工艺条件。健全的工艺必须包括三个因素：在预定的周期内制备出合格的 产品；使用相对宽泛的投料纯度范围，无论是自制的还是外购的原辅料；在 容易控制的参数范围内操作，例如温度和 pH。合适的生产过程监控（IPC） 对维持低生产成本是必要的。生产工艺必须尽可能简单，但是过分简单的工艺反而容易导致错误。

提示：在工艺研发中，工艺化学家寻求的是简单并且高效的方法。

在大规模生产时要避免一些在实验室能够进行的、但是费时繁琐的操作，这些操作增加生产时间和生产成本。多余的步骤会增加物理损失、降低产量， 并且可能增加工人暴露在危险环境（化学品）的时间。此外，更多的步骤会 增加批次受污染的几率，使生产出的原料药难以达到药品生产质量管理规范 （cGMP）的要求。

例如，刚刚接触工艺的人员经常会遇到的一个问题就是要避免使用硫酸 钠和硫酸镁等固体干燥剂去干燥有机溶剂。如果溶剂能够与水共沸，并且后 处理中需要浓缩溶液，在实际操作中就没有必要使用干燥剂除水了。用干燥 剂除水在放大生产时需要相当长的时间（见表 1.3）。

保守估计，用硫酸钠干燥萃取液需要 16 个工时（两个操作工每天 8 小时 的工作时间）。这个估计还没有考虑因生产中出现困难而导致延长作业的时 间，也没有计算对每一步的监控时间。

对满负荷生产的工厂来说，两个工时的时间非常宝贵。在这段时间里的 实际运营成本可能高达一万到十万美元，与用该设备处理的物料成本一样高。在中试车间，这段时间里多余的操作成本，可以认为是对工艺信息造成的损 失。因此，多余步骤带来的机会成本是非常高的。

提示：共沸干燥不一定总是最佳选择，当产品对热敏感时，共沸干燥就 不适合了。有些溶剂的除水能力相对较差，进行共沸干燥要增大共沸溶剂量 或对共沸溶剂进行回收。有些溶剂则不与水形成共沸物，在这种情况下，则可以使用固体干燥剂或分子筛进行干燥。

在早期的工艺优化过程中，就应该去除不必要的步骤。如，是否需要二 次萃取，物料在设备里多停留一段时间会不会对质量和收率产生影响等等。

来源：化学宝库 

编辑整理：企业家软件